tabloid

Tioguanin, känd kemiskt som 2-amino-1,7-dihydro-6H-purin-6-tion, är en analog av nukleinsyran beståndsdelen guanin, och är nära besläktad strukturellt och funktionellt till Purinethol ® (merkaptopurin). Dess strukturformel är

Tabloid varumärke tioguanin finns i tabletter för oral administrering. Varje poäng tablett innehåller 40 mg tioguanin och den inaktiva ingredienser akacia, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, potatisstärkelse, och stearinsyra.

Oral administrering av radiomärkt tioguanin visade enbart spårmängder av moderläkemedlet i urinen. Emellertid en metylerad metabolit, 2-amino-6-methylthiopurine (MTG), verkade mycket tidigt, steg till maximalt 6 till 8 timmar efter läkemedelsadministrering, och var fortfarande utsöndras efter 12 till 22 timmar. Radioaktivt märkt sulfat verkade något senare än MTG men var den huvudsakliga metaboliten efter 8 timmar. Tiourinsyra och några oidentifierade produkter hittades i urinen i små mängder. Intravenös administrering av 35 S-6-tioguanin avslöjas ett medianplasma halv-försvinnande tid av 80 minuter (intervall: 25 till 240 minuter) när föreningen gavs i enstaka doser av 65 till 300 mg / m 2. Även om initiala plasmanivåer av tioguanin hade korrelerar med dosnivån, fanns det ingen korrelation mellan plasma halv-försvinnande tid och dosen.

Tioguanin införlivas i DNA och RNA av humana benmärgsceller. Studier med intravenöst 35 S-6-tioguanin har visat att mängden av tioguanin införlivas nukleinsyror är mer än 100 gånger högre efter 5 dagliga doser än efter en singeldos. Med schemat fem doser, från en halv till nästan alla av guanin i rest DNA ersattes av tioguanin. studier av 35 S-6-tioguanin hos möss vävnadsdistribution visade endast spår av radioaktivitet i hjärnan efter oral administration. Inga mätningar har gjorts av tioguanin koncentrationer i human cerebrospinalvätska (CSF), men synpunkter på vävnadsdistribution i djur, tillsammans med bristen på CNS penetration av den närbesläktade föreningen, merkaptopurin, tyder på att tioguanin inte når terapeutiska koncentrationer i CSF .

Övervakning av plasmanivåer av tioguanin under behandling är av tvivelaktigt värde. Det finns tekniska svårigheter i att bestämma plasmakoncentrationer, som är sällan större än 1 till 2 mcg / ml efter en terapeutisk oral dos. Mer påtagligt, går tioguanin snabbt i den anabola och katabola vägar för puriner, och de aktiva intracellulära metaboliter har avsevärt längre halveringstid än modersubstansen. De biokemiska effekterna av en enda dos av tioguanin är uppenbara långt efter modersubstansen har försvunnit från plasma. På grund av den snabba metabolismen av tioguanin aktiva intracellulära derivat skulle hemodialys inte förväntas avsevärt minska läkemedlets toxicitet.

Tioguanin konkurrerar med hypoxantin och guanin för enzymet hypoxantin-guanin fosforibosyltransferas (HGPRTase) och är själv omvandlas till 6-thioguanylic syra (TGMP). Denna nukleotid når höga intracellulära koncentrationer vid terapeutiska doser. TGMP interfererar vid flera punkter med syntesen av guanin-nukleotider. Det hämmar de novo purin biosyntes av pseudo-feedback inhibition av glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase-det första enzymet är unik för vägen för purin ribonukleotid syntes de novo. TGMP hämmar också omvandlingen av inosinsyra (IMP) till xanthylic syra (XMP) genom konkurrens för enzymet IMP-dehydrogenas. Vid ett tillfälle TGMP ansågs vara en betydande hämmare av ATP: GMP fosfotransferas (guanylatkinas), men den senaste tidens resultat har visat att detta inte vara så.

Thioguanylic syra omvandlas vidare till di- och tri-fosfater, tioguanosin difosfat (TGDP) och tioguanosin trifosfat (TGTP) (liksom deras 2′-deoxiribosyl analoger) med samma enzymer som metaboliserar guaninnukleotider. Tioguanin nukleotider inkorporeras i både RNA och DNA genom fosfodiesterbindningar och det har hävdats att införandet av sådana bedrägliga baser bidrar till cytotoxiciteten av tioguanin.

Således har tioguanin flera metabola effekter och för närvarande är det inte möjligt att utse en större verkningsstället. Dess tumörhämmande egenskaper kan bero på en eller flera av dess effekter på (a) återkoppling hämning av de novo purin syntes; (B) hämning av purin nukleotid omvandlingar; eller (c) införlivande i DNA och RNA. Netto konsekvens av dess åtgärder är en sekventiell blockad av syntesen och användningen av purinnukleotider.

Katabolismen av tioguanin och dess metaboliter är komplex och visar stora skillnader mellan människa och mus. I både människor och möss efter oral administrering av 35 S-6-tioguanin, innehåller urin nästan ingen detekterbar intakt tioguanin. Medan deaminering och efterföljande oxidation till tiourinsyra förekommer endast i liten utsträckning hos människa, är det den viktigaste vägen i möss. Produkten från deaminering av guanas, är 6-tioxantin inaktiv, har försumbar antitumöraktivitet. Denna väg av tioguanin inaktive är inte beroende av verkan av xantinoxidas, och en hämmare av detta enzym (t.ex. allopurinol) kommer inte att blockera avgiftning av tioguanin fastän inaktiva 6-tioxantin normalt ytterligare oxideras av xantinoxidas till tiourinsyra innan det elimineras. Hos människa är metylering av tioguanin mycket mer omfattande än i musen. Produkten av metylering, 2-amino-6-methylthiopurine, är också väsentligt mindre aktiv och mindre toxiska än tioguanin och dess bildning är likaledes opåverkad av närvaron av allopurinol. Väsentliga mängder oorganiskt sulfat finns också i både murint och humant urin, förmodligen till följd av ytterligare metabolism av de metylerade derivat.

I vissa djurtumörer, motståndskraft mot effekten av tioguanin korrelerar med förlusten av HGPRTase aktivitet och den resulterande oförmågan att konvertera tioguanin till thioguanylic syra. Men andra resistensmekanismer, såsom ökad nedbrytning av TGMP av en icke-specifik fosfatas kan vara operativ. Även om det inte oföränderlig, är det vanligt att hitta korsresistens mellan tioguanin och dess nära analog, Purinethol (merkaptopurin).

Svaret på detta medel beror på patientens ålder (yngre patienter mår bättre än äldre) och om tioguanin används i tidigare behandlade eller tidigare obehandlade patienter. Tillit ensam tioguanin är sällan motiverat för initial remissionsinduktion av akuta nonlymphocytic leukemier eftersom kombinationsterapi inklusive tioguanin resulterar i tätare remissionsinduktion och längre varaktighet av remission än tioguanin ensam.

Tioguanin rekommenderas inte för underhållsbehandling ELLER LIKNANDE Långvarig kontinuerlig behandlingar på grund av den stora risken för levertoxicitet förknippad med vaskulära endotelskada (se Dosering och BIVERKNINGAR). Denna levertoxicitet har observerats i en hög andel av barnen som fick tioguanin som en del av underhållsbehandling för akut lymfatisk leukemi och andra villkor som är förknippade med kontinuerlig användning av tioguanin. Denna levertoxicitet är särskilt utbrett hos män. Levertoxicitet brukar presenteras som kliniskt syndrom av lever venoocklusiv sjukdom (hyperbilirubinemi, anbud hepatomegali, viktökning på grund av vätskeansamling, och ascites) eller med tecken på portal hypertension (splenomegali, trombocytopeni och esofagusvaricer). Histopatologiska egenskaper som hör ihop med denna toxicitet inkluderar hepatoportal skleros, nodulär regenerativ hyperplasi, peliosis hepatit, och periportal fibros.

Tioguanin behandlingen ska avbrytas hos patienter med tecken på levertoxicitet som återföring av tecken och symtom på levertoxicitet har rapporterats vid uttag.

Patienterna måste övervakas noggrant (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, laboratorietester). Tidiga tecken på levertoxicitet är tecken i samband med portal hypertension såsom trombocytopeni i proportion med neutropeni och splenomegali. Förhöjda leverenzymer har också rapporterats i samband med levertoxicitet men inte alltid inträffa.

Den mest konsekventa, dosrelaterad toxicitet är benmärgssuppression. Detta kan manifesteras av anemi, leukopeni, trombocytopeni, eller någon kombination av dessa. Vilken som helst av dessa resultat kan också återspegla progression av den underliggande sjukdomen. Eftersom tioguanin kan ha en fördröjd effekt, är det viktigt att dra tillbaka läkemedlet tillfälligt vid första tecken på ett onormalt stort fall i någon av de bildade element i blodet.

Det finns personer med en ärftlig brist på enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) som kan vara ovanligt känsliga för myelosuppressiva effekterna av tioguanin och benägna att utveckla snabb benmärgsdepression efter behandlingsstart. Betydande minskningar doserings kan krävas för att undvika utveckling av livshotande benmärgssuppression hos dessa patienter. Förskrivare bör vara medveten om att vissa laboratorier erbjuder test av TPMT-brist. Eftersom benmärgshämning kan associeras med andra än TPMT-brist faktorer, kan TPMT testning inte identifiera alla patienter som löper risk för allvarlig toxicitet. Därför är viktigt noggrann övervakning av kliniska och hematologiska parametrar. Benmärgssuppression kan förvärras vid samtidig administrering med läkemedel som hämmar TPMT, såsom olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin.

Det rekommenderas att utvärderingen av hemoglobinkoncentrationen eller hematokrit, totalt antal vita blodkroppar och differentialräkning, och räkna kvantitativ trombocyter uppnås ofta medan patienten är på tioguanin terapi. I de fall där orsaken till svängningar i de bildade elementen i perifert blod är oklar, kan benmärgsundersökning vara användbar för utvärdering av märg status. Beslutet att öka, minska, fortsätta eller avbryta en viss dos av tioguanin måste baseras inte bara på de absoluta hematologiska värden, men också på den snabbhet med vilken förändringar inträffar. I många fall, särskilt under induktionsfasen av akut leukemi, kommer fullständigt blodstatus behöver göras oftare för att utvärdera effekten av terapin. Dosen av tioguanin kan behöva minskas när detta medel kombineras med andra läkemedel vars primära toxiciteten är myelosuppression.

Myelosuppression är ofta oundvikligt under induktionsfasen av vuxna akut nonlymphocytic leukemier om remissionsinduktion är att vara framgångsrik. Huruvida detta kräver ändring eller upphörande av doseringen beror både på svaret från den underliggande sjukdomen och ett noggrant övervägande av stödjande anläggningar (granulocyter och Transfusion av trombocyter) som kan finnas tillgängliga. Livshotande infektioner och blödningar har setts som en följd av tioguanin-inducerad granulocytopeni och trombocytopeni.

Effekten av tioguanin på immunkompetens av patienter är inte känd.

Ett fåtal fall av gulsot har rapporterats hos patienter med leukemi emot tioguanin. Bland dessa var 2 vuxna manliga patienter och 4 pediatriska patienter med akut myeloisk leukemi och en vuxen man med akut lymfatisk leukemi som utvecklade lever venocklusiv sjukdom under behandling med kemoterapi mot sin leukemi. Sex patienter hade fått cytarabin före behandling med tioguanin, och några var emot annan kemoterapi utöver tioguanin när de blev symptomatiskt. Även lever venoocklusiv sjukdom inte har rapporterats hos patienter som behandlats med enbart tioguanin, rekommenderas att tioguanin ges om det finns tecken på toxisk hepatit eller gallstas, och att lämpliga kliniska och laboratorieundersökningar att inledas för att fastställa etiologin av nedsatt leverfunktion. Försämrad leverfunktionsstudier under tioguanin behandling bör föranleda utsättning av behandlingen och ett sökande efter en förklaring av levertoxicitet.

Administrering av levande vacciner till patienter med nedsatt immunförsvar bör undvikas.

Det är tillrådligt att övervaka leverfunktionstester (transaminaser, alkaliskt fosfatas, bilirubin) med en veckas mellanrum när först börjar behandlingen och varje månad därefter. Det kan vara lämpligt att utföra leverfunktionstester oftare hos patienter med känd tidigare leversjukdom eller patienter som får tioguanin och andra levertoxiska läkemedel. Patienterna bör instrueras att avbryta tioguanin omedelbart om klinisk gulsot upptäcks (se VARNINGAR).

Eftersom det inte finns in vitro-bevis för att aminosalicylsyraderivat (t ex olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hämmar TPMT-enzymet, bör de ges med försiktighet till patienter som samtidigt tioguanin terapi (se varningar).

Den vanligaste biverkningen till tioguanin är myelosuppression. Induktion av fullständig remission av akut myeloisk leukemi kräver vanligtvis kombinationskemoterapi i doser som ger benmärgshypoplasi. Eftersom konsolidering och underhåll av remission är också påverkas av flera läkemedelsbehandlingar vars komponent medel orsakar myelosuppression är pancytopeni observeras i nästan alla patienter. Doser och scheman måste justeras för att förhindra livshotande cytopenier när dessa biverkningar observeras.

Hyperurikemi uppträder ofta hos patienter som får tioguanin som en följd av snabb cellys som åtföljer den antineoplastiska effekten. Negativa effekter kan minimeras genom ökad hydrering, alkalisering av urinen och den profylaktiska administreringen av en xantinoxidas-hämmare såsom Zyloprim ® (allopurinol). Till skillnad från Purinethol (merkaptopurin) och Imuran ® (azatioprin), kan tioguanin fortsätta i den vanliga dosen när allopurinol används conjointly att hämma urinsyrabildning.

Mindre vanliga biverkningar är illamående, kräkningar, anorexi, och stomatit. Intestinal nekros och perforation har rapporterats hos patienter som fått flera läkemedel kemoterapi inklusive tioguanin.

Levertoxicitet vid kortvariga cyklisk terapi presenterar som venoocklusiv sjukdom. Återföring av tecken och symtom på denna levertoxicitet har rapporterats vid uttag av kortsiktiga eller långsiktiga kontinuerlig terapi.

Centrilobulär levernekros har rapporterats i ett fåtal fall, emellertid är rapporter kompliceras av användningen av höga doser av tioguanin, andra kemoterapeutiska medel och orala preventivmedel och kroniskt alkoholmissbruk.

Det finns personer med en ärftlig brist på enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) som kan vara ovanligt känsliga för myelosuppressiva effekterna av tioguanin och benägna att utveckla snabb benmärgsdepression efter behandlingsstart. Betydande minskningar doserings kan krävas för att undvika utveckling av livshotande benmärgssuppression hos dessa patienter (se varningar). Förskrivare bör vara medveten om att vissa laboratorier erbjuder test av TPMT-brist.

Nittiosex (59%) av 163 pediatriska patienter med tidigare obehandlat akut nonlymphocytic leukemi erhölls fullständig remission med en flerdrogprotokoll inklusive tioguanin, prednison, cytarabin, cyklofosfamid och vinkristin. Remission bibehölls med daglig tioguanin, 4-dagars pulser av cytarabin och cyklofosfamid, och en enda dos av vinkristin var 28 dagar. Mediantiden för remission var 11,5 månader.

Femtio-tre procent av tidigare obehandlade vuxna med akut nonlymphocytic leukemier uppnått remission efter användning av kombinationen av tioguanin och cytarabin enligt ett protokoll som utvecklats vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. En Mediantiden för eftergift av 8,8 månader uppnåddes med flerdrog underhåll regim som innehöll tioguanin.

Vid de tillfällen då monoterapi kemoterapi med tioguanin kan vara lämpligt, är den vanliga inledande dosen för pediatriska patienter och vuxna ca 2 mg / kg kroppsvikt per dag. Om det efter 4 veckor på denna dos, det finns ingen klinisk förbättring och ingen leukocyter eller trombocyter depression, kan dosen försiktigt ökas till 3 mg / kg / dag. Den totala dagliga dosen kan ges vid ett tillfälle.

Doseringen av tioguanin används är inte beroende av huruvida patienten får Zyloprim (allopurinol); Detta är i motsats till dosreduktion som är obligatorisk när Purinethol (merkaptopurin) eller Imuran (azatioprin) ges samtidigt med allopurinol.

Rutiner för korrekt hantering och kassering av cytostatika bör övervägas. Flera riktlinjer i denna fråga har publicerats. 1-8

Det finns ingen allmän enighet om att alla de förfaranden som rekommenderas i riktlinjerna är nödvändigt eller lämpligt.

Förvaras vid 15 ° till 25 ° C (59 ° till 77 ° F) i en torr plats.

Tabloid och myleran är registrerade varumärken som tillhör Aspen Global Incorporated. Följande är registrerade varumärken som tillhör respektive ägare: Purinethol / Teva Pharmaceutical Works; Zyloprim och Imuran / Promethius Laboratories Inc.

Tillverkad av: Excella GmbH, Feucht, Tyskland

Tabloid® varumärke

tioguanin

Varje gjorde tablett innehåller 40 mg

R x bara

25 Tabletter